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Nature:中美科学家揭示钙粘蛋白介导的细胞间相互作用调节癌细胞铁死亡机制

日期:2019年7月30日 17:40

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? ? 铁死亡(ferroptosis)是一种由细胞代谢和铁依赖性脂质过氧化作用驱动的细胞死亡过程。它与缺血性器官损伤和癌症等疾病有关。

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? ? 谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)是铁死亡的一种至关重要的调节剂,通过中和脂质过氧化物来保护细胞,其中脂质过氧化物是细胞代谢的副产物。直接抑制GPX4,或通过剔除它的底物谷胱甘肽或用于产生谷胱甘肽的前体分子(比如半胱氨酸)间接抑制GPX4,都可触发铁死亡。

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? ? 铁死亡有助于增强p53、BAP1和延胡索酸酶等几种肿瘤抑制蛋白的抗肿瘤功能。不过,违反直觉的是,易于发生转移并且经常对各种治疗产生抵抗性的间充质癌细胞(mesenchymal cancer cell)对于铁死亡高度敏感。

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? ? 在一项新的研究中,中国空军军医大学的陈志南(Zhi-Nan Chen)团队和美国纪念斯隆凯特琳癌症中心的Xuejun Jiang团队发现钙粘蛋白介导的细胞间相互作用能够非细胞自主性地调节铁死亡。相关研究结果于2019年7月24日在线发表在Natue期刊上,论文标题为“Intercellular interaction dictates cancer cell ferroptosis via NF2–YAP signalling”。

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? ? 在上皮细胞中,由E-钙粘蛋白介导的这种相互作用通过激活细胞内NF2(也称为merlin)和Hippo信号通路来抑制铁死亡。抑制这种信号轴允许转录共激活因子YAP通过上调包括ACSL4和TFRC在内的几种铁死亡调节物来促进铁死亡。这一发现为具有间充质或转移特性的癌细胞对铁死亡高度敏感的观察结果提供了机制上的新见解。

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? ? 值得注意的是,类似的机制也调节一些非上皮细胞中的铁死亡。

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? ? 最后,鉴于肿瘤抑制基因NF2失活是间皮瘤中的一种常见的致癌事件,这些研究人员在恶性间皮瘤原位小鼠模型中,通过遗传手段让肿瘤抑制基因NF2失活可使得癌细胞对铁死亡更加敏感。

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? ? 这些研究结果展示了细胞间相互作用和细胞内NF2-YAP信号通路在调节细胞铁死亡中的作用,而且还指出NF2-YAP信号通路中的恶性突变可能能够预测癌细胞对潜在的铁死亡诱导性疗法(ferroptosis-inducing therapy)的反应性。(生物谷 Bioon.com)

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